⭠ etusivulle

Vastaus lausuntopyyntöön (VN/24131/2020)

Mika Turkia
 
12.11.2020

Vastauksena sosiaali- ja terveysministeriön lausuntopyyntöön tartuntatautilain väliaikaisesta muuttamisesta (lausuntopyynnön diaarinumero VN/24131/2020) pyydän saada esittää seuraavaa.   

Esitän täydentävää ivermektiinillä toteutettavaa estohoitoon ja varhaisen vaiheen avohoitoon pohjautuvaa toimintatapaa, joka perustuu uusimpaan tietoon COVID-19:n ennaltaehkäisyyn ja hoitoon soveltuvista menetelmistä. Menetelmää esittävä taho, Front Line Covid-19 Critical Care Alliance (FLCCC Alliance, https://flccc.net tai https://covid19criticalcare.com), on amerikkalaisten tehohoidon professorien yhteenliittymä. 

On huomattava, että yhteenliittymä edustaa poikkeuksellisen korkeaa asiantuntemusta. Yhteenliittymän johtaja professori Paul E. Marik on julkaissut yli 400 vertaisarvioitua akateemista artikkelia ja huomattavan määrän muita julkaisuja (h-indeksi 89, 31 000 viittausta). Ryhmään kuuluvat muun muassa professori Gianfranco Umberto Meduri (h-indeksi 64, 17 600 viittausta), professori Joseph Varon (h-indeksi 43, 8 600 viittausta), apulaisprofessori Pierre Kory (h-indeksi 15, lähes 800 viittausta) ja apulaisprofessori Jose Iglesias (h-indeksi 14, yli 600 viittausta). Lisäksi tiimiin kuuluu mm. skandinaavisena asiantuntijana norjalainen tehohoidon ylilääkäri Eivind Hustad Vinjevoll (Voldan sairaala).

Henkilökohtaisesti olen mm. ehdottanut opioidiriippuvuuden lääkkeellisen korvaushoidon laajamittaista käyttöönottoa viisi vuotta ennen kuin se toteutettiin ministeri Soininvaaran toimesta.1 

Pandemian alussa alkuvuonna 2020 lähes kaikki tahot mukaan lukien Maailman terveysjärjestö WHO sekä USA:n tartuntatautivirasto CDC vastustivat kortikosteroidien käyttöä COVID-19:n hoidossa. Professori Marikin yhteenliittymä sen sijaan piti niiden käyttöä sairauden loppuvaiheessa välttämättömänä. Kesällä julkaistut kliiniset tutkimukset totesivat kortikosteroidien erittäin merkittävästi vähentävän kuolleisuutta, minkä seurauksena ne otettiin yleisesti käyttöön. Professori Marikin yhteenliittymän linjaukset olivat siten oikein valittuja yli puoli vuotta ennen muita tahoja. Tilanteen seurauksena yhteenliittymän menetelmiä (ns. MATH+ -metodi) käyttäneissä sairaaloissa kuolleisuus oli 5 prosenttia verrattuna muiden sairaaloiden yli 20 prosentin kuolleisuuteen.2,3 Suomen vertailuarvo samalla ajanjaksolla oli noin 15 prosenttia.4  

Lokakuun lopulla yhteenliittymä julkaisi uuden ennaltaehkäisyyn (estohoitoon) ja varhaisen vaiheen avohoitoon (heti tartunnan toteamisen jälkeen annettavaan avohoitoon) soveltuvan menetelmän (I-MASK+, ks. edellä mainittu yhteenliittymän www-sivusto). Historian perusteella arvioituna on erittäin todennäköistä, että ryhmä on tälläkin kertaa oikeassa. Menetelmä on turvallinen, edullinen ja välittömästi käyttöön otettavissa, joten ottaen huomioon ryhmän asiantuntemuksen tason, edellä kuvatut alkuvuoden tapahtumat ja sen, että menetelmän käyttämättä jättämisen ennakoidut riskit ja kustannukset ovat suuremmat kuin sen käyttöönoton riskit tai kustannukset, menetelmän välitön käyttöönotto vaikuttaisi riskien minimoinnin kannalta rationaalisimmalta vaihtoehdolta.  

Perusteet

Ivermektiini (kauppanimi Stromectol) on yleisesti käytetty edullinen antiparasiittinen lääke, joka on määrättävissä tavallisella reseptillä. Ivermektiiniä on määrätty vuosikymmenten ajan, kansainvälisesti vähintään useita miljardeja annoksia eri tarkoituksiin, pääosin parasiitti-infektioiden hoitoon. Suomessa ivermektiiniä määrätään päivittäin mm. syyhyn hoitoon sekä aikuisille että lapsille (ks. esim. TAYS:n potilasohje).5 

Ivermektiinin tiedetään toimivan myös laajakirjoisena antiviraalisena ja anti-inflammatorisena valmisteena. Tarkka vaikutusmekanismi COVID-19-infektion suhteen ei ole tunnettu, mutta kliiniset testit ja epidemiologiset tilastot viittaavat huomattavaan estovaikutukseen. 

Kesäkuussa julkaistu systemaattinen katsaus toteaa ivermektiiniillä olevan laajakirjoinen antiviraalinen vaikutus moniin RNA- ja DNA-viruksiin, mukaan lukien se RNA-virusten luokka, johon myös SARS-CoV-2-virus kuuluu.6 Kirjoittajat toteavat, että merkittävä vaikutus voidaan todeta varsinkin infektion varhaisvaiheessa, mikä osoittaa ivermektiinin soveltuvuutta sekä varhaisen vaiheen hoitoon että ennaltaehkäisyyn tai estohoitoon. 

Ivermektiinin tarkka vaikutusmekanismi SARS-CoV-2-virukseen ei ole tiedossa. Sen arvioidaan olevan pääasiassa anti-inflammatorinen tai ns. ionoforinen.7,8,9 Lisäksi äskettäin on löydetty uusi vaikutusmekanismi, jonka merkitys on vielä epäselvä.10 Samanaikaisen C-vitamiiniannostelun tiedetään suojaavan ylisuurten ivermektiiniannosten mahdollisilta haittavaikutuksilta, mutta suurempien annosten on katsottu olevan lähes yhtä turvallisia kuin tavanomaisten annosten.11,12 

Siitä huolimatta, että vaikutusmekanismia ei tarkalleen tunneta, alustavat kliiniset kokeet osoittavat huomattavia vaikutuksia. Elokuussa julkaistu satunnaistettu kliininen koe, jossa ivermektiiniä annettiin COVID-19:een sairastuneiden perheenjäsenille, osoitti ivermektiinin estävän tartunnan leviämistä perheen sisällä. Ivermektiiniä saaneista sairauden oireita sai noin seitsemän prosenttia, kun taas vertailuryhmästä oireita sai noin 58 prosenttia.13 Ero oli siis noin seitsenkertainen. On kuitenkin mahdollista, että osa oireitta jääneistä sai oireettoman tartunnan, koska tutkimuksen kaikkia yksityiskohtia ei ole vielä julkaistu artikkelina. 

Toisessa kliinisessä kokeessa tutkittiin COVID-19-potilaita hoitavan terveydenhuoltohenkilökunnan sairastuvuutta. Henkilökunnalle annosteltiin ensin yksi annos ivermektiiniä (300 μg/kg), ja toinen annos kolmen vuorokauden kuluttua. Kuukauden seuranta-ajan kuluessa ivermektiiniä saaneista sairastui koronavirustestillä todettuna 73 prosenttia vähemmän kuin kontrolliryhmästä.14 Ero oli siis noin kolminkertainen. 

Edellä esitettyyn perheenjäseniä koskevaan tutkimukseen verrattuna pienempi ero saattaa johtua siitä, että terveydenhuoltohenkilökunta oli muuten paremmin suojautunutta (esim. systemaattisempi maskien käyttö) tai se, että he altistuivat vain työajalla. Molemmat tulokset viittaavat kuitenkin suurempaan vaikutukseen (3-7 -kertainen) kuin millään muulla tunnetulla menetelmällä saatava vaikutus. 

Lokakuussa julkaistu satunnaistettu kliininen koe sairaalapotilaiden hoidosta ivermektiinillä ja doksisykliinillä osoitti, että hoito lievensi merkittävästi sairauden vaikeusastetta, vähensi niiden potilaiden osuutta joilla koronavirustesti oli pitkäaikaisesti positiivinen, ja esti potilaiden tilan heikkenemistä.15 Toisessa satunnaistetussa kliinisessä kokeessa samalla lääkeyhdistelmällä saatiin samankaltaiset tulokset.16 

Toukokuussa julkaistu sairaaloiden välinen retrospektiivinen tutkimus osoitti kuolleisuuden laskevan erityisesti sairauden vaikeasta muodosta kärsivillä potilailla (32 prosenttia vs. 82 prosenttia, P=0,002).17 Tämän varhaisen tutkimuksen suuri kokonaiskuolleisuus johtui todennäköisesti siitä, että pandemian alkuvaiheessa verenohennuslääkkeitä ei yleisesti käytetty. 

Kokonaisuutena tulokset viittaavat siihen, että ivermektiinistä olisi merkittävää hyötyä sairauden kaikissa vaiheissa. Tällä hetkellä ainoa muu varmasti hyödylliseksi osoitettu hoito on sairauden myöhäisvaiheen hoito kortikosteroideilla. Siten ivermektiini olisi tässä suhteessa tällä hetkellä ainutlaatuinen vaihtoehto. 

Nykyinen lääketiede perustuu vahvasti ns. näyttöön pohjautuvaan lääketieteeseen (evidence-based medicine), jota edustavat mm. käypä hoito -suositukset. Mainitut käytännöt ovat kuitenkin hyvin hitaita. Alussa esitettyyn kortikosteroidiesimerkkiin viitaten voidaan sanoa, että nopeita ratkaisuja vaativassa hätätilanteessa liiallinen sitoutuminen em. käytäntöihin voi johtaa juuri niihin haittoihin, joita käytännöillä pyrittiin estämään. Esimerkiksi kortikosteroidien käyttöönoton viivästyttäminen niin kauan, että niiden hyödyistä saatiin aukotonta näyttöä, johti pelkästään USA:ssa kymmeniin tuhansiin vältettävissä olleisiin kuolemiin. Keskeistä ei siten ole saavuttaa mahdollisimman suuri varmuus, vaan arvioida riskien ja hyötyjen suhdetta kriisitilanteeseen sopivalla tavalla.

On myös huomattava, että nykyisen kaltaisten kliinisten kokeiden metodologia on suunniteltu paljolti markkinoille tulevien uusien lääkeaineiden turvallisuuden varmistamiseen. Esimerkiksi ivermektiinin turvallisuus on vuosikymmenten kuluessa aukottomasti todistettu, joten pahin vaihtoehto olisi sen osoittautuminen tehottomaksi COVID-19:n suhteen. Kuten yllä esitettiin, tästä ei alustavan tiedon valossa kuitenkaan ole mitään viitteitä. 

Latinalaisessa Amerikassa, jossa ivermektiiniä käytetään muutenkin laajasti ja jossa se monin paikoin on saatavilla ilman reseptiä, siitä huomattiin olevan hyötyä COVID-19:n hoidossa.18 Tämän seurauksena ja siitä huolimatta, että sen tehosta ei tuolloin ollut mitään virallista näyttöä, Perun valtio vahvisti sen 8.5.2020 viralliseksi hoitomuodoksi, ja sitä jaettiin kotikäyttöön ilman reseptiä satoja tuhansia annoksia. FLCCC-yhteenliittymän ja muiden tahojen tekemien Perun ja muiden valtioiden julkaisemaan dataan perustuvien epidemiologisten arvioiden mukaan jakelu laski merkittävästi ylikuolleisuutta ja COVID-19 -tartuntoihin liittyvää kuolleisuutta.19 Myöhemmin ivermektiiniä alettiin jakaa mm. Brasiliassa ja Boliviassa samankaltaisin tuloksin. Esimerkiksi kolmessa Brasiliassa kaupungissa ivermektiinijakelu väestölle näyttää vähentäneen tapausten ilmaantumisen noin puoleen verrattuna vastaaviin kaupunkeihin, joissa jakelua ei toteutettu.20 Vastaavasti myös kuolleisuus laski vertailukaupunkeja selvästi alemmalle tasolle. Latinalaisessa Amerikassa on käytetty ongelmitta myös edullisempia eläinlääkkeeksi tarkoitettuja valmisteita.21 

Haitilla on ollut käynnissä filarian aiheuttaman elefantiaasin (ns. elefanttitaudin) hävittämisohjelma, jonka yhteydessä ivermektiiniä on jaettu 1,2 miljoonalle ihmiselle. COVID-19-tapausten esiintyvyys Haitilla on ollut olematonta.(https://covid19criticalcare.com/flccc-ivermectin-summary/). Tapausten esiintyvyys on noin neljäsosa Suomen tasosta (799 vs. 3309 tapausta/miljoona asukasta, vastaavasti kuolleisuus 20 vs. 66 tapausta/miljoona asukasta; https://www.worldometers.info/coronavirus/?\#countries). Paraguayn Alto Paranassa jaettiin 30 000 annosta ivermektiiniä syyskuussa, ja lokakuun loppuun mennessä epidemia vaikuttaa sammuneen. 

Tällä hetkellä käynnissä tai suunnitteilla on lähes 70 kliinistä koetta, mikä osoittaa kasvavaa kiinnostusta ivermektiiniä kohtaan.22 Esimerkiksi Australiassa kokeillaan ivermektiinin, doksisykliinin, sinkin sekä C- ja D-vitamiinien yhdistelmää (NCT04482686, clinicaltrials.gov). Argentiinassa kokeiltiin kolminkertaisesti tavanomaista suurempaa ivermektiiniuannosta (NCT04381884), ja tulosten ilmoitettiin alustavasti olevan hyviä.23,12 Euroopassa kokeita on meneillään tai suunnitteilla Espanjassa (NCT04390022), Italiassa (NCT04438850), Bulgariassa (EudraCT 2020-002091-12) ja Israelissa (NCT04429711). 

Yhteenvetona voidaan todeta, että ivermektiinillä tähän asti saavutetut tulokset ovat huomattavia. Sen sijaan esimerkiksi pandemian alussa paljon esillä ollut remdesiviiri on osoittautunut käytännössä hyödyttömäksi,24,25 samoin kuin käytännössä kaikki muut esillä olleet vaihtoehdot. 

Uusien tulosten saapuessa ja kysynnän mahdollisesti kasvaessa ivermektiinin saatavuus saattaa äkillisesti heikentyä. Nykytilanteessa jääminen odottamaan lisätutkimusten tuloksia on hyvin todennäköisesti epäviisasta ja kallis virhe. 

Ehdotettu toimintamalli

Ehdotan soveltuvien käytäntöjen muuttamista siten, että pandemiatilanteessa estohoitoon soveltuvaksi katsottu valmiste, tässä tapauksessa ivermektiini, asetettaisiin saatavaksi ilman reseptiä. Jakelua säännösteltäisiin apteekeissa. Ensi vaiheessa reseptitön jakelu voitaisiin mahdollistaa terveydenhuollon ammattihenkilöille ja iän perusteella, ensin esimerkiksi yli 70-vuotiaille, laskien ikärajaa valmisteen saatavuuden sen salliessa. Nuoremmille riskiryhmiin kuuluville jakelu voitaisiin mahdollistaa reseptillä tai muun soveltuvan apteekin todettavissa olevan kriteerin nojalla. Jakelua voitaisiin mahdollisuuden mukaan myöhemmin laajentaa. 

Jakelun yhteydessä annettaisiin yksinkertainen ohjeistus (https://covid19criticalcare.com/flccc-ivermectin-protocol/). Altistuneille suositellaan 0,2 mg/kg kerta-annosta sekä toista samansuuruista annosta kolme päivää myöhemmin. Niille, joilla tartunta on todettu, suositellaan 0,2 mg/kg annosta kahden päivän ajan. Ennaltaehkäisyyn erityisen korkean riskin yksilöille suositellaan 0,15-0,2 mg/kg annosta kerran viikossa. Yleiseen ennaltaehkäisyyn riittänee esimerkiksi annostelu kerran kuukaudessa tai harvemmin. Samanaikaisesti suositellaan C- ja D- vitamiineja sekä melatoniinia, kversetiiniä, sinkkiä ja aspiriinia.

Haluttaessa estohoito voitaisiin määrätä pakolliseksi maahan saapuville. Yksinkertaisin toteutustapa olisi valvottu kerta-annostelu maahantulon yhteydessä. Tablettien nauttiminen ei käytännössä hidastaisi matkailijavirtoja ja olisi joka tapauksessa huomattavasti nopeampaa ja edullisempaa kuin testaaminen maahantulon yhteydessä. Estohoito voitaisiin mahdollistaa myös esimerkiksi matkailijoiden kanssa välittömästi tekemisissä oleville työntekijöille.

Lisäksi ivermektiiniä annosteltaisiin kaikille, joilla on todettu tartunta tai altistuminen. Toteutustapana olisi automaattisesti ilman vastaanottoa kirjoitettava e-reseptimääräys tai jokin tapa, jolla apteekki saisi suoraan tiedon testituloksista ja altistuksista.

Valmisteen saatavuuden varmistamiseksi tulisi selvittää kotimaisen tuotannon mahdollisuus. 

Tämä toimintatapa saattaisi riittää siihen, että yhteiskunnallisista rajoitustoimista voitaisiin pääosin luopua muutamien kuukausien aikataululla, optimitapauksessa jo vuoden 2020 aikana. 

Ennakoidut vaikutukset

Edellä esitetyn tutkimustiedon nojalla riskiryhmien sairastuminen voitaneen lähes kokonaan estää. Sairauden alkuvaiheessa, optimitapauksessa heti tartunnan toteamisen jälkeen, annettavalla ivermektiiniannostelulla sairauden vaikeusastetta voidaan todennäköisesti lieventää joko niin, että sairaalahoitoa ei tarvita lainkaan, tai jos sairaalahoitoa tarvitaan, se ei johda tehohoidon tarpeeseen. Lisäksi yhteenliittymän esittämällä MATH+ -sairaalahoitometodilla,2,26,27 jonka täyttä potentiaalia ei edelleenkään ole otettu laajamittaiseen käyttöön, sairaala- ja tehohoitokuolleisuutta voidaan todennäköisesti vielä nykyisestä laskea. 

Näiden seikkojen seurauksena sairaaloihin kohdistuva kuormitus todennäköisesti merkittävästi laskee. Kokonaisuutena seurauksena on todennäköisesti se, että COVID-19 muuttuu tavanomaisesti hoidettavissa olevaksi sairaudeksi, joka ei vaadi yhteiskunnallisia tai sairaanhoidollisia poikkeustoimenpiteitä. 

Vertailu vaihtoehtoihin

Historiallisesti koronavirusrokotteet ovat olleet heikkotehoisia tai niiden kehittäminen on epäonnistunut. Ne ovat alttiita viruksen muuntumiselle (vrt. Tanskan päätös lopettaa turkiseläimet). Suojavaikutuksen kestosta ei ole tietoa. Rokotteet tulevat todennäköisesti olemaan huomattavan kalliita, varsinkin mikäli vuosittaiset uusintarokotukset osoittautuvat tarpeellisiksi. Rokotteiden mahdollisista haittavaikutuksista ei ole tietoa. Rokotteita ei tällä hetkellä ole saatavilla, eikä niiden tulevasta saatavuudesta voida olla varmoja. Rokote suojaa vain yhdeltä virukselta ja mahdollisesti vain sen yhdeltä muodolta. Rokotteet voivat vaatia hankalasti järjestettävää kylmäketjua.

Laajakirjoiset antiviraalit, tässä tapauksessa ivermektiini, suojaavat samanaikaisesti paitsi saman viruksen kaikilta muodoilta, myös useilta muilta viruksilta. Ivermektiinillä on hyvin vähän sivuvaikutuksia ja ne tunnetaan, toisin sanoen sen turvallisuusprofiili on erittäin korkea. Mahdollisten uusien virusten tai koronapandemioiden ilmestyessä ne ovat mitä todennäköisimmin hoidettavissa samalla keinolla. 

Estohoito ivermektiinillä on edullisempaa kuin jatkuva testaaminen. Esto- tai avohoidon lääkekustannukset potilasta kohden ovat pienemmät kuin yhden testin kustannus. Estohoito ivermektiinillä on mahdollisesti edullisempaa kuin maskien käyttö. Ivermektiini yhdistettynä maskien käyttöön estää tartuntojen leviämistä erityisen tehokkaasti. 

Edellä esitetyn nojalla voidaan todeta, että esitetty estohoito on turvallinen, edullinen, ja helposti ja välittömästi toteutettavissa. Muita käytännöllisiä estohoitovaihtoehtoja ivermektiinin lisäksi ei tällä hetkellä tunneta. Mikäli FinCCHTA-prosessi on välttämätön, ehdotan sen suorittamista nopeutetusti (kaksi työpäivää).

Erilaiset karanteenikäytännöt ovat kaikkien kannalta hankalia ja vaikeuttavat erityisesti matkailuelinkeinoa. Tässä vastauksessa esitetyt toimenpiteet voidaan haluttaessa toteuttaa karanteenikäytäntöjä täydentävänä toimenpiteenä. Mikäli estohoito ja varhaisen vaiheen avohoito osoittautuvat odotetulla tavalla vaikuttaviksi, karanteenikäytäntöjä voidaan sen jälkeen lieventää tai ne voidaan poistaa.  

Arvioitaessa riskejä ja kustannuksia sen suhteen, toteutetaanko esitetty toimenpide vai ei, voidaan arvioida, että toimenpiteen tekemättä jättäminen johtaa todennäköisesti pandemiatilanteen pitkittymiseen ja korkeisiin kustannuksiin sekä terveydenhuollossa että laajemmin yhteiskunnassa. Sen sijaan toimenpiteen toteuttaminen, mikäli lääkkeen saatavuus on riittävä, johtaa todennäköisesti epidemian tukahtumiseen, mutta selkeästi pienemmin haittavaikutuksin ja kustannuksin kuin tukahduttaminen kevään 2020 kaltaisilla sulkutoimenpiteillä (vrt. edellä mainittu Paraguayn Alto Paranan epidemiahistoria). Ennaltaehkäisevän estohoidon ja välittömästi tartunnan jälkeen annettavan avohoidon avulla tukahduttaminen voidaan todennäköisesti toteuttaa samalla kun yhteiskunnan toiminta palautetaan normaaliksi. 

Toimenpiteen ennakoidut kustannukset ovat matalammat kuin muiden vaihtoehtojen kustannukset, ja odotetut hyödyt selkeästi suuremmat kuin muissa tunnetuissa vaihtoehdoissa. Tarkempia vaikutuksia voitaneen tarvittaessa lyhyesti arvioida eri ministeriöissä, mutta esitetyn nojalla voitaneen todeta, että päätösten tekemiseen riittävät tiedot ovat jo olemassa. Ottaen huomioon, että pandemian pitkittymisen kustannukset laskettaneen kymmenissä miljoonissa euroissa vuorokautta kohden, olennaisinta on nopea ja määrätietoinen toiminta. Esitettyjen toimenpiteiden toteutuskustannukset ovat todennäköisesti pienemmät kuin yhden vuorokauden haittakustannukset tilanteessa, joissa toimenpiteitä ei toteutettaisi. 

Toistaiseksi Suomen epidemiatilanne vaikuttaa säilyneen useimpia muita maita parempana. Esitettyjä metodeja soveltamalla Suomi voisi toimia esimerkkinä tilanteen onnistuneesta ja nopeasta ratkaisemisesta ja myöhemmin tarjota kansainvälistä asiantuntija-apua sitä tarvitseville tahoille. 

Kiittäen,
Mika Turkia
FM
Helsinki, 12.11.2020
http://covidcare.fi

Liitteet

  1. Turkia, Mika: FLCCC Alliance MATH+ ascorbic acid and I-MASK+ ivermectin protocols for COVID-19 – A Brief Review. Preprint. SSRN Electronic Journal 10.11.2020. https://doi.org/10.2139/ssrn.3723854
  2. FLCCC Alliance: Ivermectin – a potential global solution to the COVID-19 pandemic. 31.10.2020. https://covid19criticalcare.com/flccc-ivermectin-summary/
  3. FLCCC Alliance: I-MASK+ Prophylaxis & Early Outpatient Treatment Protocol for COVID-19. 11.11.2020. https://covid19criticalcare.com/flccc-ivermectin-protocol/

L¨ahteet

1. Turkia M. Yksityislääkäri ja heroinistit. Tapaustutkimus lääkkeellisen avohoidon vaikutuksista rikollisuuteen. Sosiaali- ja terveysalan tutkimus- ja kehittämiskeskus STAKES (nyk. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos THL), Aiheita-sarja 51/1998. https://www.researchgate.net/publication/340982850

2. Marik PE, Kory P, Varon J, Iglesias J, Meduri GU. MATH+ protocol for the treatment of SARS-CoV-2 infection: the scientific rationale. Expert Review of Anti-infective Therapy 2020;:1–7. https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2020/08/MATH-protocol-for-the-treatment-of-SARS-CoV-2-infection-the-scientific-rationale.pdf

3. FLCCC Alliance. The FLCCC Alliance Story. 2020. https://covid19criticalcare.com/about/the-flccc-alliance-story/

4. Kansallinen tehohoidon koordinoiva toimisto. Tehohoidon tilannekuva: COVID-19 teho-osastoilla. Raportti 28.10.2020. 2020. https://www.psshp.fi/documents/7796350/8536307/Tehohoidon+tilannekuva+-+Koordinoivan+toimiston+raportti+2020_10_28.pdf

5. Tays/ihotaudit. Syyhy. Potilasohje 60.00.28. https://www.tays.fi/fi-FI/Ohjeet/Potilasohjeet/Ihotaudit/Syyhy_potilasohje(11146)

6. Heidary F, Gharebaghi R. Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. The Journal of Antibiotics 2020;73(9):593–602. https://doi.org/10.1038/s41429-020-0336-z

7. Rizzo E. Ivermectin, antiviral properties and COVID-19: a possible new mechanism of action.. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2020;393:1153–6. https://doi.org/10.1007/s00210-020-01902-5

8. Ci X, Li H, Yu Q, et al. Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway. Fundamental & Clinical Pharmacology 2009;23(4):449–55. https://doi.org/10.1111/j.1472-8206.2009.00684.x

9. DiNicolantonio JJ, Barroso J, McCarty M. Ivermectin may be a clinically useful anti-inflammatory agent for late-stage COVID-19. Open Heart 2020;7(2):e001350. https://doi.org/10.1136/openhrt-2020-001350

10. Li N, Zhao L, Zhan X. Quantitative proteomics reveals a broad-spectrum antiviral property of ivermectin benefiting for COVID-19 treatment. Journal of Cellular Physiology 2020. https://doi.org/10.1002/jcp.30055

11. Chahrazed M, Hassina K, Soumya B, et al. Beneficial effects of ascorbic acid on ivermectin repeated high-dose therapy in rabbits: biochemical and histopathological investigations. European Journal of Biological Research 2020;11(1):1–13. http://www.journals.tmkarpinski.com/index.php/ejbr/article/view/336

12. Navarro M, Camprubí D, Requena-Méndez A, et al. Safety of high-dose ivermectin: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2020;75(4):827–34. https://doi.org/10.1093/jac/dkz524

13. Waheed S. Prophylactic Ivermectin in COVID-19 Contacts. NCT04422561. ClinicalTrials.gov 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04422561

14. Behera P, Patro BK, Singh AK, et al. Role of ivermectin in the prevention of COVID-19 infection among healthcare workers in India: A matched case-control study. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.29.20222661

15. Reaz M. Clinical Trial of Ivermectin Plus Doxycycline for the Treatment of Confirmed Covid-19 Infection. NCT04523831. ClinicalTrials.gov 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04523831

16. Hashim HA, Maulood MF, Rasheed AM, Fatak DF, Kabah KK, Abdulamir AS. Controlled randomized clinical trial on using Ivermectin with Doxycycline for treating COVID-19 patients in Baghdad Iraq. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.26.20219345

17. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, Vogel F, Sacks J, Rajter J-J. Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019. Chest 2020. https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.10.009

18. TrialSite News. How a Grass Roots Health Movement Led to Acceptance of Ivermectin as a COVID-19 Therapy in Peru. 2020. https://www.trialsitenews.com/how-a-grass-roots-health-movement-led-to-acceptance-of-ivermectin-as-a-covid-19-therapy-in-peru/

19. Chamie J. Real-World Evidence: The Case of Peru. Causality between Ivermectin and COVID-19 Infection Fatality Rate. ResearchGate 2020. https://www.researchgate.net/publication/344469305

20. TrialSite News. An Old Drug Tackles New Tricks: Ivermectin Treatment in Three Brazilian Towns. 2020. https://www.trialsitenews.com/an-old-drug-tackles-new-tricks-ivermectin-treatment-in-three-brazilian-towns/

21. Sparavigna AC. Ivermectin for Covid-19. Working paper. Zenodo 2020. https://doi.org/10.5281/zenodo.3893750

22. Jans DA, Wagstaff KM. The broad spectrum host-directed agent ivermectin as an antiviral for SARS-CoV-2? Biochemical and Biophysical Research Communications 2020. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.10.042

23. Un estudio demuestra la respuesta antiviral de la ivermectina en pacientes con COVID-19. Argentina unida. https://www.argentina.gob.ar/noticias/un-estudio-demuestra-la-respuesta-antiviral-de-la-ivermectina-en-pacientes-con-covid-19

24. Cohen J, Kupferschmidt K. ‘A very, very bad look’ for remdesivir. Science 2020;370(6517):642–3. https://science.sciencemag.org/content/370/6517/642

25. Bier DM, Astrup A. Remdesivir in the plague year: “Observations of the most remarkable occurences”. 2020. https://blogs.bmj.com/bmj/2020/06/10/remdesivir-in-the-plague-year-observations-of-the-most-remarkable-occurences/

26. Frontline COVID-19 Critical Care Alliance. Scientific Review of COVID-19 and MATH+. 2020. https://covid19criticalcare.com/math-hospital-treatment/scientific-review-of-covid-19-and-math-plus/

27. Kory P, Kanne JP. SARS-CoV-2 organising pneumonia: ‘Has there been a widespread failure to identify and treat this prevalent condition in COVID-19?’ BMJ Open Respiratory Research 2020;7(1):e000724. https://doi.org/10.1136/bmjresp-2020-000724